上海2020年7月16日 /美通社/ -- 上海嘉會國際醫院腫瘤中心主任，領星SAB（科學顧問委員會）成員，哈佛大學醫學院朱秀軒（Andrew X. Zhu）教授接受了轉化醫學網記者的專訪，深入探討了其關于肝癌免疫聯合治療方案的研究以及上海嘉會國際醫院腫瘤中心與領星醫學的合作優勢。以下是采訪原文：

近日，IMbrave150 研究結果在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表，讓我們看到了免疫聯合治療方案能夠在肝癌實現成功。本研究的重要作者，上海嘉會國際醫院腫瘤中心主任，哈佛大學醫學院朱秀軒（Andrew X. Zhu）教授受邀與轉化醫學網記者進行了深入交流與探討。

朱教授表示肝癌免疫治療進入突破性的進展階段，其中 IMbrave150研究對于肝癌治療意義尤為重大，有望改變肝癌患者一線治療策略。另外，他對此次嘉會國際醫院腫瘤中心與領星醫學的合作十分期待，相信借助領星這樣的腫瘤精準醫療平臺，可以充分發揮出兩家機構各自的優勢。朱教授在介紹研究思路時，不斷提及藥物對肝癌患者的生存期及生活質量的提高，切實從臨床出發，為患者著想。

Q1、朱教授您好，感謝您在百忙之中抽出時間接受這次訪談。您作為肝細胞癌和膽管癌領域內國際公認的專家，能否簡單介紹一下肝癌治療有哪些常用方法？哪種最具優勢？

朱秀軒（Andrew X. Zhu）教授：

肝癌的治療其實是非常全面的，因為我們確實有非常多的治療方案，包括一些治愈的手段 -- 手術切除、肝移植和消融。其中有些治療手段是完全針對于那些不可切除的腫瘤，這些腫瘤局限在肝內，所以我們使用如介入和放療等手段完全能夠控制疾病在肝內。還有種系統治療方法，也就是藥物治療。它以前局限在化療藥物，但是這幾年我們已經開始轉化到靶向藥物，現在轉化到免疫治療。最近的進展，已經開始把靶向和免疫治療聯合起來，因為肝癌最近也有一些非常成功的例子。

免疫療法對于肝癌的治療，實際上是一個非常有意義的應用。我們知道肝癌發生過程中有很多免疫微環境的改變，各種肝癌的致病因素，不管是病毒性肝炎（乙肝、丙肝），或是其他的酒精性肝炎、脂肪性肝炎，都有著非常強的慢性炎癥變化。在這個過程中，炎癥能影響腫瘤的微環境，形成免疫抑制，間接導致肝癌發生。近幾年內，有一些很好的藥物能夠進行治療方面的嘗試。領軍的治療藥物，就是檢查點PD1/PD-L1抗體一類的藥物。通過此類免疫檢查點抑制劑的應用，我們有證據證明，一部分肝癌患者從中獲益，在此基礎上可進一步探索哪些藥物或者其他的局部治療手段，能夠和單藥的免疫檢查點抑制劑進行聯合應用，提高療效。

Q2、近些年，免疫治療在腫瘤領域如火如荼，您覺得免疫+抗血管聯合療法會不會非常有前途？

朱秀軒（Andrew X. Zhu）教授：

免疫治療和抗血管治療是一個非常有意義的治療聯合方案。它是我們借助對肝癌發生機制的探索而達成的共識：血管生成過程其本身就是引發肝癌的一個很重要的病因。由于血管生成的增強，同時也增加了對于肝癌免疫微環境的轉化，也就是說血管生成可以導致免疫抑制環境的形成。免疫抑制性微環境實際上是可逆轉的，其中一個方法，就是通過抗血管生成抑制劑和PD1抗體聯合應用。在此過程中，由于抗血管生成抑制劑的應用，不管是特異性VEGF抗體，還是可抑制VEGFR2的小分子多靶點抑制劑，都可以逆轉免疫微環境，使它從免疫抑制轉成免疫有活性的環境。再通過和PD1/PD-L1抗體的聯合應用，達到增加抗腫瘤的療效。

Q3、今年 5 月，《新英格蘭醫學雜志》上發表了Ⅲ期臨床試驗IMbrave150研究的完整研究數據，讓我們看到了肝癌一線治療的希望。您作為這項研究的主要作者，可以說說“IMbrave150 ”這個代號有什么特殊的意義嗎？此次研究的突破點體現在什么地方？您是在什么境況下決定和其他專家開展此次研究的？

朱秀軒（Andrew X. Zhu）教授：

此項研究在肝癌治療中意義重大。近十幾年，標準一線治療，只是依賴于小分子靶向藥物，TKI，而真正的標準是一直在我們這個領域獨霸了12年以上的小分子藥索拉非尼。我們經過很多努力，只是成功地開發了另一個多靶點的靶向藥物，侖伐替尼。但是侖伐替尼并沒有證明優于索拉非尼，只是跟其存活期相比，侖伐替尼也不亞于索拉非尼。我們第一次用一個聯合治療的方案，證明聯合貝伐單抗和阿替利珠單抗絕對是優于索拉非尼的。另外，貝伐單抗和阿替利珠單抗聯合優于索拉非尼還表現在其他幾個非常重要的方面。第一，它相對總存活期是延長的；第二，它對無進展生存期也是延長的；第三，它對腫瘤緩解率是增加的；第四，從安全角度來說，完全超乎我們的意料，兩藥聯合的方案實際跟單藥的索拉非尼對比之后，它的安全性也令人非常滿意，并沒有出現一些更嚴重的副作用；而且最重要的是，兩藥聯合方案，對病人的生活質量方面的評估結果表明，可明顯改善患者的生活質量。也就是說，患者在用藥過程中，不僅增加了生存期，同時也提高了生活質量，我覺得這是本研究更有意義的一個突破點。

這項研究完全是基于對于兩個藥物聯合的機理上的探索，我們認為這兩個藥物的聯合使用，確實能產生非常重要的相互協同作用。用了貝伐單抗，可以逆轉免疫抑制的環境，而且能使PD-L1抗體在其過程中起更好的作用。第二，兩個藥物都有單藥的抗肝癌活性。第三，我們也進行了兩藥聯合應用的早期臨床試驗。在一期臨床試驗的時候我們就得到非常好的提示，兩藥聯用在抗腫瘤的緩解率方面遠遠高于我們對于單藥的期待。正因為這幾項非常重要的發現，我們覺得這是一個很好的可以開發三期臨床試驗的選擇。

Q4、IMbrave150試驗的成功，為肝癌的治療史翻開了新的一頁。您覺得肝癌治療的未來會是什么情景？

朱秀軒（Andrew X. Zhu）教授：

2020年對于肝癌領域是一個非常重要的時刻。第一，現在已經帶動了很多不同的藥物在肝癌中的開發。聯合治療方案已經有了新的突破，同時多種聯合方案也在肝癌治療中進行進一步的嘗試。這里的聯合方案，包括我們剛才談到的理念，確切地說是抗血管生成抑制劑和免疫檢查點抑制劑進行聯合。同時我們也有對檢查點抑制劑和另一種檢查點抑制劑聯合的免疫治療方案進行探索，研究一些新的免疫檢查抑制劑，以及細胞免疫治療，例如CAR T細胞，在晚期肝癌中是否會取得很好的效果。在探索藥物對晚期肝癌治療研究的同時，我們也開始探索一些更有意義的問題：我們是否能把這一類非常有效的晚期治療方案移到早期肝癌治療中，例如在肝癌手術切除以后，我們能否提高術后長期存活的幾率，降低它的術后復發幾率。更多輔助治療的深度研究也在進行中，藥物、介入療法以及其他局部治療的聯合運用，這種非常有指導意義的早期中期晚期聯合的大面積臨床研究的開發，肯定會給未來臨床治療帶來全新的格局。這種格局，可能會成為肝癌患者在生活質量和生存期延長方面的重大突破。其次，目前也在處在一個更新的時刻，我們希望能夠盡量探索為什么有些肝癌患者對某一個方案獲益的敏感性更好。轉化醫學研究給予我們新的提示，有沒有一些分子標記物基因檢測的特征能夠指導我們預測某一個方案是否優于其他的方案使患者更多獲益，這些都是非常可喜的方向。

Q5、最近，聽說領星醫學正式與上海嘉會國際醫院腫瘤中心簽署了戰略合作協議，您在這次合作關系中，以及領星組織的各項活動和會議中都擔任了重要角色，您看這次合作在未來的肝癌治療中充當什么角色？對未來的發展有什么規劃呢？

朱秀軒（Andrew X. Zhu）教授：

領星醫學，是整個國內分子檢測領域的一個非常重要的領軍平臺。嘉會國際腫瘤中心和領星醫學的合作，具有非常大的意義。今后我們能夠非常系統地利用領星CLIA/CAP國際認證標準的檢測平臺，對肝癌病人進行分子標記并且對驅動腫瘤生長的一些有特色的基因分型做非常系統的研究，同時指導我們下一步的臨床試驗設計，為有特定分子標記的一部分病人準確地制定針對性的治療方案。這個合作就增加了我們這方面成功的可能性。而且，領星醫學也能夠給很多患者治療方案的選擇提供更直接的指導意義，讓患者得到最大的收益，所以我很希望這個合作能夠帶來很多的成功。

朱秀軒（Andrew X. Zhu）教授
上海嘉會國際醫院腫瘤中心主任

朱秀軒醫生現任美國哈佛大學醫學院教授，美國內科醫師學院（ACP）院士，上海嘉會國際醫院腫瘤中心主任，美國麻省總醫院肝癌研究中心前主任。朱教授在肝細胞癌和膽管癌領域是國際權威專家，他曾在多項肝癌、膽管癌以及其他胃腸道癌癥的重要國際臨床試驗項目中擔任項目負責人。朱秀軒醫生畢業于北京大學醫學部獲臨床醫學學位，隨后赴美學習獲得哥倫比亞大學博士學位。他在耶魯-紐黑文醫院和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心完成了住院醫師培訓和腫瘤專科醫師培訓。加入嘉會前，他在麻省總醫院肝癌研究中心擔任主任。朱秀軒教授是國際肝癌協會（ILCA）的創始理事會成員、美國內科醫師學院（ACP）院士，以及美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國癌癥研究協會（AACR）成員。朱秀軒教授于 2009 年率先牽頭在美國麻省總醫院建立起了多學科肝癌中心，建立了與腫瘤外科、移植外科、介入放射科、放射腫瘤科、肝病科和病理科等每周的多學科肝膽癌癥門診。他在擔任美國麻省總醫院肝癌研究中心主任期間，領導了在晚期肝細胞癌（HCC）和膽管癌（BTC）中的一系列臨床研究，包括美國食品和藥物管理局 (FDA) 對帕博利珠單抗和雷莫蘆單抗在晚期肝癌適應癥批準的重要突破性臨床研究，以及在膽管癌成功開發 IDH-1 這一全新治療靶點抑制劑 (Ivosidenib) 的全球 III 期臨床試驗。在朱秀軒教授的領導下，截至 2019 年，他的團隊建立了美國新英格蘭地區最大的肝細胞癌治療中心，該中心現已成為全美最活躍的肝癌臨床研究項目平臺之一。

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