優赫得?在II期臨床試驗DESTINY-PanTumor02 中顯示出對多種HER2表達晚期實體瘤患者具有臨床意義的生存獲益

阿斯利康

2023-10-25 13:06 4053

阿斯利康和第一三共聯合開發的優赫得在總試驗人群中的中位無進展生存期為6.9個月，中位總生存期為13.4個月

該結果再次證實優赫得作為潛在泛癌種療法，可用于既往經治的HER2表達實體瘤患者，并為目前與全球監管機構的注冊討論提供支持

上海2023年10月25日 /美通社/ -- 正在進行中的II 期試驗DESTINY-PanTumor02的主要分析的結果表明，優赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過治療的HER2表達晚期泛瘤種患者中展現出具有臨床意義持續應答，繼而帶來具有臨床意義的生存獲益。

包括該研究首次報告的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）結果已在西班牙馬德里舉行的 2023 年歐洲腫瘤學會（ESMO）大會上公布（摘要# LBA34），全文同步發表在《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）上。

德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯合開發和商業化的一款獨特設計的HER2靶向抗體偶聯藥物（ADC）。

在主要分析中，對于既往接受過治療的HER2表達晚期實體瘤患者，包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌或其他腫瘤，德曲妥珠單抗在研究者評估的總體試驗人群的中位PFS為6.9個月（95% CI 5.6-8.0），中位OS為13.4個月（95% CI 11.9-15.5）。德曲妥珠單抗在這些患者中顯示出客觀緩解率（ORR）達37.1%，中位緩解持續時間（DoR）為 11.3 個月（95% CI 9.6-17.8）。

美國得克薩斯大學MD安德森癌癥中心癌癥治療研究系主任兼該試驗的首席研究員 Funda Meric-Bernstam博士表示：“本次主要分析結果證實了DESTINY-PanTumor02試驗中期分析時所顯示出的療效，HER2表達晚期泛實體瘤患者獲得的治療應答可帶來具有臨床意義的生存獲益。目前無HER2靶向療法獲批，基于上述結果，德曲妥珠單抗可能改變缺乏治療選擇HER2表達晚期腫瘤患者的結局。”

阿斯利康首席醫療官兼腫瘤首席開發官Cristian Massacesi表示：“來自DESTINY-PanTumor02試驗的最新數據再次表明HER2作為靶向生物標志物在一系列實體瘤研究中的重要性。德曲妥珠單抗有可能為既往接受過治療的HER2表達腫瘤患者提供更好的治療效果，我們也希望盡快向他們提供這一重要藥物用于臨床。”

第一三共腫瘤研發全球負責人Mark Rutstein博士表示：“改善患者的生存狀況是抗腫瘤治療的主要目標之一，DESTINY-PanTumor02看到的具有臨床意義的無進展生存期和總生存期的結果令人鼓舞。這些結果為德曲妥珠單抗提供了更多證據，使其有可能成為首個獲批用于泛瘤種的HER2表達腫瘤患者的抗體偶聯藥物。”

DESTINY-PanTumor02試驗主要分析結果總結：

療效測量	子宮內膜癌	宮頸癌	卵巢癌	膀胱癌	其他ⁱ	膽道癌	胰腺癌	所有患者
所有IHC表達水平
(n)	40	40	40	41	40	41	25	267
確定ORR (%)(95% CI)	57.5 %	50.0 %	45.0 %	39.0 %	30.0 %	22.0 %	4.0 %	37.1 %
中位DoR (月) (95% CI)	NR (9.9-NR)	14.2 (4.1-NR)	11.3 (4.1-22.1)	8.7 (4.3-11.8)	22.1 (4.1-NR)	8.6 (2.1-NR)	5.7 (NR-NR)	11.3 (9.6-17.8)
中位PFS (月) (95% CI)	11.1 (7.1-NR)	7.0 (4.2-11.1)	5.9 (4.0-8.3)	7.0 (4.2-9.7)	8.8 (5.5-12.5)	4.6 (3.1-6.0)	3.2 (1.8-7.2)	6.9 (5.6-8.0)
中位OS (月) (95% CI)	26.0 (12.8-NR)	13.6 (11.1-NR)	13.2 (8.0-17.7)	12.8 (11.2-15.1)	21.0 (12.9-24.3)	7.0 (4.6-10.2)	5.0 (3.8-14.2)	13.4 (11.9-15.5)
IHC 3+
(n)	13	8	11	16	9	16	2	75
確定ORR (%)(95% CI)	84.6 %	75.0 %	63.6 %	56.3 %	44.4 %	56.3 %	0.0 %	61.3 %
中位DoR (月) (95% CI)								22.1 (9.6-NR)
中位PFS (月) (95% CI)	NR (7.3-NR)	NR (3.9-NR)	12.5 (3.1-NR)	7.4 (3.0-11.9)	23.4 (5.6-NR)	7.4 (2.8-12.5)	5.4 (2.8-NR)	11.9 (8.2-13.0)
中位OS (月) (95% CI)	26.0 (18.9-NR)	NR (3.9-NR)	20.0 (3.8-NR)	13.4 (6.7-19.8)	24.3 (11.1-NR)	12.4 (2.8-NR)	12.4 (8.8-NR)	21.1 (15.3-29.6)
IHC 2+
(n)	17	20	19	20	16	14	19	125
確定ORR (%) (95% CI)	47.1 %	40.0 %	36.8 %	35.0 %	18.8 %	0.0 %	5.3 %	27.2 %
中位DoR (月) (95% CI)								9.8 (4.3-12.6)
中位PFS (月) (95% CI)	8.5 (4.6-15.1)	4.8 (2.7-5.7)	4.1 (2.3-12.6)	7.8 (2.6-11.6)	5.5 (2.8-8.7)	4.2 (2.8-6.0)	2.8 (1.4-9.1)	5.4 (4.2-6.0)
中位OS (月) (95% CI)	16.4 (8.0-NR)	11.5 (5.1-NR)	13.0 (4.7-21.9)	13.1 (11.0-19.9)	14.6 (6.8-22.4)	6.0 (3.7-11.7)	4.9 (2.4-15.7)	12.2 (10.7-13.5)

BTC，膽道癌；CI，置信區間；DoR，緩解持續時間；IHC，免疫組化；NR，未達標；ORR，客觀反應率；OS，總生存期；PFS，無進展生存期

由研究者進行的ORR分析是在接受≥1劑T-DXd治療的患者中進行的：所有患者（n=267；基于中央實驗室檢測的 67例患者，IHC 1+[n=25]、IHC 0[n=30]或IHC狀態未知[n=12]），以及基于中央實驗室檢測確認的HER2 IHC 3+（n=75）或IHC 2+（n=125）狀態患者。

對接受≥1劑T-DXd治療的有客觀緩解的患者進行DoR分析；所有患者（n=99；包括19例經中央實驗室檢測為IHC 1+ [n=6]、IHC 0 [n=9]或IHC狀態未知[n=4]的患者）和經中央實驗室檢測確認為HER2 IHC 3+ (n=46)或IHC 2+ (n=34)狀態的患者。^[i]

^[i]乳房外佩吉特病、頭頸癌、口咽腫瘤和唾液腺癌的緩解率

在DESTINY-PanTumor02試驗的主要分析中探索性分析的一部分，經中心實驗室檢測確認HER2表達IHC 3+的患者的治療反應率較高，德曲妥珠單抗ORR 61.3%（95% CI：49.4-72.4）。德曲妥珠單抗的中位PFS為11.9個月（95% CI：8.2-13.0），中位OS為21.1個月（95% CI：15.3-29.6），中位DoR為22.1個月（95% CI：9.6-NR）。這些極具臨床意義的結果支持了今年早些時候在 2023 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的試驗中期分析結果。

德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗一致，沒有發現新的安全性信號。最常見的3級或以上治療期間出現的不良事件（TEAEs）是中性粒細胞減少（19.1%）、貧血（10.9%）、疲勞（7.1%）和血小板減少（5.6%）。

在DESTINY-PanTumor02試驗中經獨立評審委員會判定：有28名患者（10.5%）出現了與德曲妥珠單抗治療相關的間質性肺病（ILD）或肺炎。其中大部分（9.0%）為輕度（1級或2級），觀察到1例（0.4%）3級不良事件，無4級不良事件，3例（1.1%）5級不良事件。

HER2在實體瘤中的表達

HER2 是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，在全身各種組織細胞表面表達，參與正常細胞生長^[1],[2] 。在某些癌癥中，細胞的HER2表達被上調或具有激活突變^[1],[3]。HER2蛋白過度表達可能是HER2基因擴增的結果，通常與侵襲性疾病和不良預后有關^[4]。

雖然 HER2靶向療法已用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌，但還需要更多研究來評估它們在治療其他表達 HER2 的腫瘤類型中的潛在作用^[2],[5],[6]。

HER2 是膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌和胰腺癌中的一種新興生物標志物^[3] 。由于在以上腫瘤類型中并不常規進行檢測，因此可參考的文獻有限。在這些實體瘤中，據報道 HER2 過表達 (IHC3+) 的發生率為1%至28%^[7],[8] 。對于這些HER2表達的實體瘤，特別是那些已經進展或難治性的實體瘤，存在著巨大的未滿足需求，而目前尚未獲批針對這些癌癥的HER2靶向療法^[2],[9]。

關于DESTINY-PanTumor02
DESTINY-PanTumor02 是一項全球性、多中心、多隊列、開放標簽的 II 期研究，評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在既往接受過治療的HER2表達的實體瘤的療效和安全性，患者包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他腫瘤。

DESTINY-PanTumor02的主要療效終點是由研究者評估的 ORR。次要終點包括 DoR、疾病控制率、無進展生存期、總生存期、安全性、耐受性和藥代動力學。

DESTINY-PanTumor02試驗已在亞洲、歐洲和北美多地招募了267名患者。有關該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

關于德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤產品組合中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

基于DESTINY-Breast03試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過55個國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過一種（或一種以上）抗HER2的治療方案，或在新輔助或輔助療法期間及完成之后六個月內出現疾病復發。

基于DESTINY-Breast04試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過40個國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過一種系統治療，或在輔助化療期間或完成后六個月內出現疾病復發。

基于DESTINY-Lung02 試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過30個國家被批準用于治療患有不可切除或轉移性非小細胞肺癌的成人患者經當地或區域批準的檢測發現其腫瘤具有激活的 HER2（ERBB2）突變，并且接受過既往的全身治療。在美國繼續批準該適應癥可能取決于確診試驗中對臨床獲益的驗證和描述。

基于DESTINY-Gastric01試驗和/或DESTINY-Gastric02試驗結果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個國家被批準用于治療患有局部晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌的成人患者，這些患者既往接受過基于曲妥珠單抗的治療方案。

關于德曲妥珠單抗臨床研發計劃

評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發計劃正在全球范圍內進行。聯合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。

關于與第一三共合作

2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開發和商業化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發和商業化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產和供應。

關于阿斯利康在腫瘤領域的研究

阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的產品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業，專注于研發、生產及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病和生物醫藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業務遍布世界100多個國家，創新藥物惠及全球數百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及未在中國獲批的產品或適應癥，阿斯利康不推薦任何未獲批藥品/適應癥的使用。

References

[1]. ASCO. Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.net/sites/cancer.net/files/asco_answers_guide_breast.pdf. Accessed October 2023.

[2]. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748.

[3]. Omar N, et al. HER2-an emerging biomarker in non-breast and non-gastric cancers. Pathogenesis. 2015;2(3):1-9.

[4]. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21): 4099-4105.

[5]. National Cancer Institute. Enhertu Marks First Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2022/fda-lung-cancer-enhertu-her2. Accessed October 2023.

[6]. Siena S, et al. Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Oncogene in Colorectal Cancer. Ann Oncol. 2018 May; 29(5):1108-1119.

[7]. Yan M, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015 Mar;34(1):157-64.

[8]. Buza N et al. Toward standard HER2 testing of endometrial serous carcinoma: 4-year experience at a large academic center and recommendations for clinical practice. Modern Pathology. 2013 Dec;26(12):1605-12.

[9]. Meric-Bernstam F, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):518-530.

消息來源：阿斯利康