上海2025年2月27日 /美通社/ -- 研究表明，培莫沙肽作為聚乙二醇化的EPO模擬肽（EMP），是一種具有持續(xù)活性的長效促紅細(xì)胞生成劑，其發(fā)揮長效抗貧血作用的原因，除了延長半衰期，還在于能夠通過與EPO受體形成高度穩(wěn)定的結(jié)合，使下游信號(hào)通路不斷被激活，從而持續(xù)地促進(jìn)紅細(xì)胞生成[1]。
近日，翰森制藥培莫沙肽（商品名：圣羅萊®）的長效作用機(jī)制研究于《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Translational Medicine）（web of science實(shí)時(shí)影響因子：6.8）發(fā)表。
作為一種長效制劑，培莫沙肽采用第三代分支型聚乙二醇（PEG）修飾技術(shù)，能夠大大延長藥物半衰期，其在慢性腎臟病（CKD）貧血患者中的消除半衰期（t1/2）為58.3~74.9h[2]。為了驗(yàn)證除半衰期延長以外，培莫沙肽得以實(shí)現(xiàn)每月1次給藥的長效機(jī)制，研究者們開展了多項(xiàng)研究。
本次J Transl Med發(fā)表的長效促紅細(xì)胞生成機(jī)制研究共涵蓋一項(xiàng)體外試驗(yàn)、一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)及兩項(xiàng)分別針對(duì)透析和非透析CKD貧血患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)[1]，以下為具體研究結(jié)果。
體外試驗(yàn)：培莫沙肽與EPO受體的結(jié)合更穩(wěn)定且持久
表面等離子體共振（SPR）結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的短效ESAs和達(dá)依泊汀α相比，培莫沙肽與EPOR的結(jié)合更穩(wěn)定，并且在EPOR上的滯留時(shí)間更長，約為rHuEPO (ESPO 3000)的6.4倍。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，培莫沙肽能夠促進(jìn)UT-7細(xì)胞增殖，維持細(xì)胞存活以及抑制細(xì)胞凋亡，且有助維持UT-7細(xì)胞表面EPOR表達(dá)，進(jìn)而持續(xù)促成紅細(xì)胞生成。
該體外研究首次驗(yàn)證了培莫沙肽在體外與EPO受體（EPOR）的結(jié)合更穩(wěn)定且持久，并可通過維持細(xì)胞表面EPOR的表達(dá)，維持下游信號(hào)通路持續(xù)激活以生成紅細(xì)胞，從而為培莫沙肽長效促紅細(xì)胞生成作用提供了有力理論依據(jù)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠單次給藥后血紅蛋白持續(xù)升高長達(dá)14天，為人體內(nèi)每月1次給藥提供依據(jù)
健康小鼠中單次皮下注射培莫沙肽后發(fā)現(xiàn)，外周網(wǎng)織紅細(xì)胞在第4天顯著增加，紅細(xì)胞、血紅蛋白和血比容在第6天呈劑量依賴性顯著增加，并持續(xù)至第14天。由于培莫沙肽在嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)的清除速度要比在人體中快得多，因此，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果為人體內(nèi)每月1次給藥提供了理論依據(jù)。研究還顯示，與短效ESA（ESPO 3000）相比，培莫沙肽在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出更為顯著的促紅效果。
Ⅱ期臨床試驗(yàn)：培莫沙肽具有PK-PD雙延長效應(yīng)，且耐受性良好
在兩項(xiàng)分別針對(duì)透析和非透析CKD貧血患者的II期臨床試驗(yàn)中，患者接受了不同劑量（0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.08 mg/kg）的培莫沙肽治療，并進(jìn)行每4周一次的6次給藥。結(jié)果表明，培莫沙肽在透析和非透析CKD貧血患者中，均能有效地提高并維持血紅蛋白（HGB）水平。培莫沙肽PK-PD雙重延長的特性通過HGB和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)得以體現(xiàn)，支持其每月1次給藥。HGB應(yīng)答患者比例以及不良事件的報(bào)告進(jìn)一步驗(yàn)證了培莫沙肽在研究人群中具有良好的療效和安全性。
除上述長效機(jī)制研究外，2025年1月發(fā)布的《指導(dǎo)腎性貧血患者自我管理的中國共識(shí)（2024版）》中提到，目前腎性貧血患者用藥依從性現(xiàn)狀較差，可能與工作時(shí)間沖突、擔(dān)心藥物相互作用、藥丸較大吞咽困難、注射頻率高等原因相關(guān)。而包括EPO模擬肽（培莫沙肽）等在內(nèi)的長效ESAs，可延長用藥間隔、減少用藥次數(shù)，提高患者治療依從性[3]。因此，圣羅萊®的長效機(jī)制將有助于提高腎性貧血患者的依從性和自我管理水平，促進(jìn)血紅蛋白達(dá)標(biāo)和改善患者預(yù)后。
