劈"金"斬"疾"  遏制耐藥

• 思福諾®是全球首個可以覆蓋產金屬β-內酰胺酶腸桿菌目細菌的β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，克服了既往β-內酰胺酶抑制劑復方制劑不能覆蓋產金屬β-內酰胺酶的問題
• 思福諾®是全球首個能夠覆蓋碳青霉烯耐藥腸桿菌目細菌全酶型的β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，具有廣譜抑酶活性

北京2025年8月14日 /美通社/ -- 8月13日，輝瑞旗下新型抗菌藥物思福諾®（注射用氨曲南阿維巴坦鈉，以下簡稱"氨曲南/阿維巴坦"）在上海多家醫院開出全國首日處方。作為全球首個針對產金屬β-內酰胺酶（MBL）細菌的、且覆蓋碳青霉烯耐藥腸桿菌目細菌（CRE）全酶型的β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，思福諾®的上市標志著我國在應對多重耐藥革蘭陰性菌感染治療領域迎來突破性進展，開創抗感染治療邁向精準治療新格局。

直擊金屬酶 填補產金屬酶感染的治療空白

抗菌藥物耐藥（AMR）是當今全球面臨的最大健康威脅之一。2021年，全球因細菌耐藥性相關死亡達471萬人^[1]。如果不采取有效措施，到2050年，每年因耐藥性感染導致的死亡人數預計將達1000萬^[2]。在臨床面臨的諸多耐藥菌中，最重要的是碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌（CRGNB），尤其是近年迅速增加的碳青霉烯耐藥腸桿菌目細菌(CRE)，因耐藥機制復雜、治療手段有限，為患者生命健康帶來嚴重威脅。CHINET數據顯示，我國近年來CRE檢出率和耐藥率呈上升趨勢并始終保持高位。在2005年-2024年，肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從3.0%和2.9%上升到22.6%和23.4%，大腸埃希菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從1.1%和1.4%上升到2.0%和2.3%，總體耐藥率呈現上升趨勢^[3]。

產金屬β-內酰胺酶的碳青霉烯耐藥腸桿菌目細菌（MBL-CRE）在過去十年間在全球范圍內的病例數顯著攀升，且在亞洲報道的病例數高于其他地區^[4]。產MBL的CRE感染的危險因素眾多，主要包括既往定植、使用抗菌藥物、入住ICU、侵入性操作等。MBL-CRE感染部位包含呼吸道、血液及腹腔等。CHINET數據顯示：2023年我國MBL-CRE菌株在CRE菌株中占比高達39.3%^[5]。產MBL的CRE感染死亡率相對其他感染更高，30天總體死亡率高達29.7%^[6]。MBL-CRE是具有高死亡風險的急重癥多重耐藥超級細菌感染，可水解并導致幾乎所有抗菌藥無效。由于沒有針對性藥物，給臨床治療感染性疾病帶來了嚴峻的挑戰^[7]。 

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院主任醫師毛青教授表示，"產生碳青霉烯酶是腸桿菌目細菌對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥最主要的機制。金屬酶（MBL）是碳青霉烯酶的重要亞型，作為當前最難應對的耐藥酶之一，它可水解幾乎所有β-內酰胺類抗生素，耐藥菌株突變速度非常快，而且常與其他耐藥酶共同表達，導致傳統治療方案療效極差，嚴重威脅患者生命。思福諾®的上市填補了我國針對MBL耐藥菌臨床治療藥物的空白，克服了國內現有酶抑制劑復方制劑不能覆蓋MBL的問題，為臨床提供了新的治療選擇，改善患者預后，為應對耐藥菌感染帶來新的希望。"

思福諾®由氨曲南（一種單環β-內酰胺類抗生素）和阿維巴坦（一種非β-內酰胺的β-內酰胺酶抑制劑）組合而成^[8],[9]。MBL作為一類當前β-內酰胺酶抑制劑無法抑制的β-內酰胺酶，可水解幾乎所有β-內酰胺類抗生素，但對氨曲南等單環類β-內酰胺抗生素無作用。然而，MBL常同時會與其他β-內酰胺酶表達，這些β-內酰胺酶會水解氨曲南，限制了氨曲南單藥治療的臨床應用^[10]。氨曲南與阿維巴坦的聯合使用可恢復氨曲南對同時產MBL和其他β-內酰胺酶的細菌的抗菌活性，為多重耐藥革蘭陰性菌提供耐受性良好且有效的治療方案^[14]。

全酶型覆蓋 為CRE感染治療帶來新突破

當前，多重耐藥菌感染問題嚴重，已成為威脅全球公共衛生的"隱形瘟疫"，受到各國重視。而CRE的持續擴散，尤其是MBL菌株的高占比，進一步加劇了耐藥危機的嚴峻性。如果抗菌藥物耐藥性持續上升，即使輕微感染也可能會危及患者生命，嚴重感染則可能會無法治療，許多常規醫療操作可能會因風險過高而無法實施，威脅患者生命安全。

高博上海閘新中西醫結合醫院/上海力泉醫院主任醫師朱駿教授表示："由于革蘭氏陰性菌對抗生素具有很強的耐藥性，它們已成為全球最嚴重的公共衛生問題之一。在2024年，世界衛生組織（WHO）發布的細菌重點病原體清單中，CRE被認為是對公共衛生構成最嚴重威脅的抗生素耐藥的細菌病原體之一，列入關鍵優先級名單^[11]。為應對這一'超級細菌'帶來的臨床挑戰，亟需針對性的藥物。"

氨曲南和阿維巴坦的組合，可以覆蓋CRE的ABCD全酶型。氨曲南與青霉素結合蛋白（PBP）結合后，可抑制細菌細胞壁肽聚糖合成，導致細菌細胞裂解和死亡。氨曲南對Ambler B類酶（金屬β-內酰胺酶）穩定。阿維巴坦是非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑，與相應的水解酶形成共價結合物后起作用。阿維巴坦可抑制Ambler A類和C類β-內酰胺酶以及某些D類β-內酰胺酶，包括超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）和OXA-48碳青霉烯酶以及AmpC酶，阿維巴坦不會抑制B類酶，并且不能抑制許多D類酶^[12]。

精準治療，突破耐藥困境

"思福諾®是全球首個能夠覆蓋CRE全酶型的β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑。通過固定復方設計，思福諾®不僅能夠覆蓋KPC和OXA-48碳青霉烯酶，還有效針對產MBL細菌，在改善患者治療結局的同時降低耐藥發生風險。思福諾®的上市為臨床提供了全新的治療武器，有助于遏制這類超級細菌的進一步擴散。"朱駿教授表示。

"新型抗菌藥物的臨床可及，可以延緩耐藥性的產生并最大化患者獲益。"毛青教授強調，"對于耐藥菌高流行區域及高危患者通過同步進行藥敏與酶型鑒定，可以加速CRE診斷，準確識別病原體和耐藥機制的基礎上，早期精準抗菌治療是降低死亡風險的有效干預措施，改善CRE感染患者預后。"

思福諾®于2025年6月獲得國家藥品監督管理局正式批準，用于治療由革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無替代治療的成人復雜性腹腔內感染（cIAI），醫院獲得性肺炎（HAP），包括呼吸機相關性肺炎（VAP）。兩項國際多中心III期臨床試驗REVISIT和ASSEMBLE用于支持思福諾®獲批，試驗評估了思福諾®在治療因革蘭陰性菌（包括產MBL的多重耐藥菌）引起的嚴重感染中的療效、安全性和耐受性。在治療多重耐藥革蘭陰性菌（包括產MBL菌）引起的cIAI和HAP/VAP中，REVISIT試驗組微生物應答率76%^[13]。ASSEMBLE研究表明，氨曲南/阿維巴坦±甲硝唑治療產金屬酶革蘭陰性菌感染的cIAI、HAP/VAP、復雜尿路感染（cUITI）或血流感染（BSI）患者，治愈訪視（TOC）時的臨床治愈率為41.7%，高于對照組接受最佳可用治療（BAT）治療的患者（臨床治愈率0%），28天全因死亡率明顯低于BAT治療組（8.3% vs. 33.3%）^[14]。國內外多個權威指南一致推薦氨曲南/阿維巴坦用于產MBL的CRE感染患者的治療^{[15],[16],[17],[18],[19]}。

目前思福諾®在北京、杭州、濟南、長沙、成都等全國多地陸續上市，正加速惠及更多患者，滿足臨床治療的迫切需求。

關于思福諾®（氨曲南/阿維巴坦）

思福諾®適用于治療18歲及以上患者治療藥物選擇有限或無替代治療的下列感染：

1. 復雜性腹腔內感染（cIAI）
   本品適用于與甲硝唑聯合治療由下列敏感革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無替代治療的復雜性腹腔內感染：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、陰溝腸桿菌復合群、弗勞地枸櫞酸桿菌復合群、粘質沙雷菌和奇異變形桿菌。
2. 醫院獲得性肺炎（HAP），包括呼吸機相關性肺炎（VAP）
   本品適用于由下列敏感革蘭陰性菌引起的治療藥物選擇有限或無替代治療的醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌復合群、大腸埃希菌、粘質沙雷菌、產酸克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌、奇異變形桿菌、摩氏摩根菌。

這些具有多重耐藥性的革蘭陰性菌已被世界衛生組織列為重點優先病原體，包括耐碳青霉烯腸桿菌目細菌（包括產MBL-CRE）和嗜麥芽窄食單胞菌^[20],[21]。