• 該批件針對除特發性肺纖維化（IPF）外，具有進行性表型的其他慢性纖維化性間質性肺疾病（ILD）成人患者的治療。^[1]
• 此項決定以INBUILD^®試驗所取得的結果為依據，這是首項評估具有各種廣義慢性纖維化性間質性肺疾病（ILD）及進行性疾病行為患者的研究。^[2]
• 尼達尼布已在80多個國家獲批用于治療特發性肺纖維化（IPF），并在40多個國家獲批用于治療系統性硬化病相關間質性肺疾病（SSc-ILD）。

德國殷格翰2020年7月17日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰公司今天宣布，歐盟已批準尼達尼布治療特發性肺纖維化（IPF）外,具有進行性表型的其他慢性纖維化性間質性肺疾病（ILD）患者的追加適應癥。^[1]此項批準在歐洲人用藥品委員會于2020年5月表示肯定意見之后作出。^[3]美國食品藥品管理局、加拿大衛生部以及日本藥品及醫療器械管理局已于近期批準將尼達尼布作為這項適應癥人群的首款治療方法^[4,5,6]

間質性肺疾病（ILD）是包含200多種可導致肺纖維化的疾病人群的總稱。肺纖維化是一種不可逆的肺組織瘢痕形成，會對肺功能產生負面影響。^[7] 纖維化性ILD患者可發展為進行性表型，從而導致肺功能下降，生活質量降低與過早死亡，這與IPF（特發性間質性肺炎的最常見形式）相似。^[8]無論基礎ILD診斷如何，進行性慢性纖維化性ILD都具有相似的病程和癥狀。高達18%-32%的非IPF型 ILD患者存在發展為進行性纖維化疾病的風險。^[9,10]

此項批件以INBUILD^®試驗所取得的結果作為依據，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的III期臨床研究，評估尼達尼布對進行性慢性纖維化ILD患者的療效、安全性和耐受性 。^[2]主要終點是52周期間評估的用力肺活量（FVC）年下降率（以毫升為單位）。安慰劑組患者的肺功能年下降量為188毫升，而尼達尼布組患者為81毫升。基于52周的結果計算年下降率，尼達尼布使研究整體人群的肺功能年下降率相較于安慰劑減緩了57%。^[2]這一效果在所有患者中均保持一致，無論高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）顯示何種纖維化類型。這也與尼達尼布治療IPF和SSc-ILD患者的試驗結果保持一致。^[2,11,12,13]

在本試驗中，與安慰劑相比，尼達尼布與急性加重或死亡的風險數值降低有關。^[2]治療的益處可能還包括患者報告癥狀（如呼吸困難和咳嗽）的惡化有所緩解。^[14]此外，在INBUILD^®試驗中觀察到的安全性特征與此前使用尼達尼布治療IPF和SSc-ILD患者的試驗保持一致。^[2]

歐洲特發性肺纖維化及相關疾病聯合會(EU-IPFF)秘書長Liam Galvin說：“作為罹患罕見且危及生命疾病的帶病生存者，要讓您的聲音被聽到可能非常困難甚至讓人恐慌，尤其是在目前沒有治療可選的情況下。”“歐盟的決定對于由于進行性ILD而發生肺纖維化風險的 人群來說是一個重大喜訊。肺纖維可導致肺功能出現不可逆的減退，上述新適應癥的獲批會為相關疾病患者及其親人都帶來很大的希冀。”

勃林格殷格翰高級副總裁兼治療區域炎癥負責人Peter Fang說：“歐盟作出批準尼達尼布作為首個適用于具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病患者療法的決定，我們對此感到非常高興。”“纖維化性疾病會對患者的生活造成巨大的影響。各種潛在疾病都可導致肺纖維化進展，而到目前為止還沒有可用的治療選擇。在治療上所取得的突破為患者帶來新的希望。”

關于INBUILD^® 臨床試驗

INBUILD^®是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的III期臨床研究，在15個國家/地區的153個研究中心進行，入組患者663名。在52周期間尼達尼布（150 mg，每天2次）對進行性纖維化性間質性肺疾病（PF-ILD）患者的有效性、安全性和耐受性進行評價。^[2]患者入組條件要求：年齡≥ 18周歲；出具非特發性肺纖維化的間質性肺疾病醫生診斷；高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）顯示纖維化肺疾病特征受累百分比>10%。^[2]入組條件還要求患者在篩選前24個月內符合間質性肺疾病進展的標準，判定依據為在給予間質性肺疾病臨床常用藥治療情況下仍出現用力肺活量下降、影像學檢查顯示纖維化改變增加或者癥狀惡化。^[2]

研究共入組患者663名，其中412名（62%）經高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）顯示為普通型間質性肺炎（UIP）表現模式，按1:1比例隨機入組安排接受口服尼達尼布（每日兩次每次150 mg）或安慰劑治療。2研究的主要終點為用力肺活量在52周研究期內的年下降率評估結果（mL/年）。^[2]作為肺功能的一項測量指標，用力肺活量（FVC）指的是在盡可能深呼吸后可從肺部用力排出的空氣量。隨著纖維化進展，肺功能逐漸出現不可逆性惡化。^[2]主要的次要終點則為第52周King簡明間質性肺疾病（K-BILD）問卷總分相較于基線的絕對變化量；在52周研究期內至間質性肺疾病首次急性加重或死亡的時間；以及在52周研究期內至死亡的時間。^[2]急性加重指的是呼吸功能突發具臨床顯著性的惡化，在許多情況下發病原因不明，其可對疾病過程造成負面影響并且經常會導致患者死亡。^[2]與安慰劑相比，尼達尼布可在數值上降低患者病情急性加重或死亡的風險。^[2]

關于進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病

在不考慮潛在病因的情況下，具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病在疾病過程及癥狀表現方面都具有相似性。10具體表現為肺功能喪失加快以及生活質量惡化；該病的預后較差。^[8]

肺部的進行性纖維化病變可導致肺功能出現不可逆的喪失，并且與高患病率、高死亡率相關聯。平均有18–32%的非IPF的間質性肺疾病患者可能會出現進行性肺纖維化。9以上所述的間質性肺疾病可表現為各種臨床診斷形式，包括過敏性肺炎、結節病以及自身免疫性間質性肺疾病，例如類風濕性關節炎相關性間質性肺疾病、系統性硬化病相關性間質性肺疾病、混合型結締組織疾病相關性間質性肺疾病、特發性非特異性間質性肺炎以及未分類的特發性間質性肺炎。^[8]

對于上述疾病患者人群，目前還沒有獲得批準的治療選擇能夠對其疾病過程進行有效干預。^[15]作為治療上的一個難題，以上所述的間質性肺疾病需通過多學科專家（尤其是呼吸科專家及風濕病專家）進行診療。^[10]

尼達尼布

尼達尼布是一種靶向,作用于誘發肺纖維化信號通路相關關鍵性受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑。^[16]尼達尼布已在80個以上國家批準用于特發性肺纖維化（IPF）患者治療 - 這是一種以肺功能下降為特征且最終具有致死性的慢性病。目前已接受過尼達尼布治療的特發性肺纖維化患者人數預計已超過80,000人，并且已有多項國際指南推薦尼達尼布作為特發性肺纖維化患者的治療用藥。^[17]

2019年9月，美國批準尼達尼布作為首個也是唯一一個可減緩系統性硬化病相關性間質性肺疾病患者肺功能下降速度的治療用藥。^[18]目前已向全球其他國家地區的監管機構提交了相關申請，目前已在40個以上國家地區（包括歐盟、巴西、加拿大和日本）獲得了監管批準許可。

尼達尼布也已被美國食品藥品管理局授予突破性療法認定及優先審評認定，并且之后于2020年3月在美國獲得應用于具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病的治療許可。^[4]

維加特®（尼達尼布）小檔案

• 2014年10月，獲得FDA的批準用于治療特發性肺纖維化（IPF）
• 2015年，被納入國際指南，并于2016年被納入中國IPF診斷和治療專家共識
• 2017年9月，被中國國家藥品監督管理局批準在中國上市，用于治療特發性肺纖維化（IPF）  
• 2018年1月，進入浙江省大病醫保目錄，并于同年開展了IPF患者援助項目
• 2019年9月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準維加特®作為首個也是唯一能夠減緩系統性硬化病相關間質性肺疾病（SSc-ILD）患者肺功能下降的藥物
• 2020年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準維加特®作為具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病的首個治療藥物
• 2020年4月，歐洲藥品監管局批準維加特®用于治療系統性硬化病相關間質性肺疾病
• 2020年6月，中國國家藥品監督管理局批準了維加特® 系統性硬化病相關間質性肺疾病的適應癥

References

• http://www.boehringer-ingelheim.cn