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紐約2021年1月14日 /美通社/ -- 美國紐約的一家生物技術(shù)和癌癥藥物發(fā)現(xiàn)公司DarwinHealth, Inc.宣布，2021年1月11日的《細胞》在線出版物發(fā)表了一份具有里程碑意義的論文“一種模塊化的主要調(diào)控因子布局控制癌癥的轉(zhuǎn)錄身份”1,2，其中哥倫比亞大學(xué)和DarwinHealth的科學(xué)家應(yīng)用了VIPER（通過強化調(diào)控分析對蛋白質(zhì)活性進行虛擬推斷 ）分析算法，從而識別在整個癌癌亞型連續(xù)體中起作用的復(fù)發(fā)性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（“腫瘤檢查點”）。
這篇研究論文由哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系的第一作者Evan Paull博士與DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人Andrea Califano教授和首席科學(xué)官 Mariano Alvarez博士以及其他研究人員共同提出結(jié)果并進行了分析，其中使用新穎的Multi-Omics主要調(diào)節(jié)因子分析框架（MOMA），確認了告知DarwinHealth技術(shù)的基礎(chǔ)范例。
本次研究由美國國家衛(wèi)生研究院和Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital（西班牙）提供資金，研究表明，相同腫瘤亞型中個體患者內(nèi)的不同遺傳改變誘導(dǎo)相同主要調(diào)節(jié)因子蛋白質(zhì)的異常活性，從而維持該亞型的轉(zhuǎn)錄身份。此外，該研究還表明，主要調(diào)節(jié)因子在小型超連接的模塊主調(diào)節(jié)因子塊（MRB）中運行，這些模塊機械地控制了癌細胞存活所必需的關(guān)鍵癌癥特征。
使用VIPER技術(shù)，《細胞》中報道的結(jié)果提供了迄今為止最全面的確認之一，即基于網(wǎng)絡(luò)的專有方法在癌癥治療靶標識別中的價值。后者已由哥倫比亞大學(xué)獨家授權(quán)給DarwinHealth，用于將科研成果進行商業(yè)轉(zhuǎn)化。《細胞》出版物得出的結(jié)論是，“總的來說，這些數(shù)據(jù)表明，MRB可能為在不同腫瘤情況下實施相同癌癥標志提供補充的‘分子配方’”
“這些數(shù)據(jù)支持了Oncotecture假說，這表明比先前懷疑的更大和更細的谷物突變庫可能是誘導(dǎo)MR異常活動和實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄腫瘤身份的原因，”Califano博士解釋說，“這個多學(xué)科團隊的研究結(jié)果還證實，基于腫瘤檢查點的主要調(diào)節(jié)因子在癌癥中實施了調(diào)節(jié)瓶頸，從而導(dǎo)致了多種功能突變的影響。”他補充說：“重要的是，定義每種亞型的腫瘤檢查點可以被解構(gòu)為幾個激活和失活的主要調(diào)節(jié)因子塊的非常具體的組合，具體來說，本研究中確定了24個。MRB可潛在調(diào)節(jié)實施和維持腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄身份所需的互補遺傳程序，這種程序增強癌細胞行為的關(guān)鍵方面，并決定對特定藥物和治療干預(yù)的敏感性。”
該研究提供了一個數(shù)據(jù)驅(qū)動的路線圖，用于識別潛在的治療靶點，這些潛在的治療靶點可能會有益于112種腫瘤亞型中的每一種，而這些患者的大部分亞型均受益，而不受其突變狀態(tài)的影響，這就是分析得出的特征。因此，作者指出：“與遺傳學(xué)相比，它與轉(zhuǎn)錄細胞狀態(tài)已成為更準確的藥物敏感性預(yù)測指標的這一觀點相一致，這表明基于MR的分析可能比通過基于遺傳的方法來實現(xiàn)的潛在治療靶標更容易處理。”
這些研究發(fā)現(xiàn)和計劃的后續(xù)研究可能會以大量的重要方式改變癌癥分類方案的發(fā)展軌跡，并改變基于精確的藥物發(fā)現(xiàn)方法的發(fā)展途徑。《細胞》中報道的方法和結(jié)果向癌癥研究和臨床界介紹了一種用于對癌癥亞型進行分類的全新方法 -- 實質(zhì)上，根據(jù)下游調(diào)節(jié)因子瓶頸的組成對它們進行分類，MRB的獨特組成代表了可靶向的腫瘤依賴性，與標準突變特征無關(guān)。實際上，正在進行的研究表明，這些基于MR的腫瘤檢查點是比突變本身更可靠地用于癌細胞治理開關(guān)。因此，這種全新數(shù)據(jù)驅(qū)動的負責(zé)癌細胞行為（和治療靶向的敏感性）的分子種類（即包含腫瘤檢查點的MR蛋白）的分類法代表了一種范式轉(zhuǎn)變，開啟了對癌癥患者臨床護理前線有轉(zhuǎn)化影響的探究和應(yīng)用的多種途徑。
DarwinHealth 首席執(zhí)行官Gideon Bosker說：“《細胞》報道的新分子分類為識別和測試可能導(dǎo)致“調(diào)節(jié)因子網(wǎng)絡(luò)避孕”狀態(tài)的藥物奠定了基礎(chǔ)，即可禁用或破壞維持并永久保持癌細胞狀態(tài)的檢查點控制程序的形成。”
重要的是，由哥倫比亞的Califano和Alvarez開發(fā)的VIPER技術(shù)，使主要調(diào)節(jié)因子的識別成為可能，該技術(shù)已給與DarwinHealth獨家許可。VIPER可根據(jù)廉價且易于獲得的基因表達譜（通過mRNA測序進行測量）精確測量蛋白質(zhì)活性。就像恒溫器保持恒定的室溫一樣，由VIPER推斷的主要調(diào)節(jié)因子會合并成復(fù)雜的自動調(diào)節(jié)模塊（腫瘤檢查點），這些模塊對于隨著時間的推移始終保持癌細胞的編程惡性狀態(tài)是充要條件。
“包含腫瘤檢查點的主要調(diào)節(jié)因子蛋白的協(xié)調(diào)活性激活了癌細胞所需的關(guān)鍵標志性程序。”DarwinHealth CSO的 Alvarez博士解釋說， “它們中有控制沒有檢查的擴散、遷移和轉(zhuǎn)移進程的藥物，同時抑制了控制程序性細胞死亡（或凋亡）和免疫系統(tǒng)檢測的其他主要功能，以及其他可以防止腫瘤形成的功能。實質(zhì)上，通過將遺傳信息和突變信息傳遞到離散的下游調(diào)節(jié)因子聯(lián)結(jié)中，腫瘤檢查點中的主要調(diào)節(jié)因子開始并維持癌細胞的生物學(xué)和行為特征。”
“在DarwinHealth，我們使用了由科學(xué)家和聯(lián)合創(chuàng)始人研發(fā)的取得專利權(quán)的基于VIPER的專有技術(shù)的整譜，可準確重復(fù)地量化主要調(diào)節(jié)因子的活動。”Bosker博士解釋說，“從現(xiàn)實世界可行的精確腫瘤學(xué)角度來看，我們已經(jīng)開發(fā)了基于VIPER的特定診斷試驗，包括DarwinOncoTreat和DarwinOncoTarget，以查明可以逆轉(zhuǎn)整個腫瘤檢查點或特定主要調(diào)節(jié)因子活性的藥物。這些算法已獲得紐約和加利福尼亞州的CLIA認證，并且正在進行臨床使用，包括一些正在進行的臨床試用。”基于這項技術(shù)的首次臨床試用采用了HDAC6抑制劑ricolinostat和NAB-paclitaxel的組合，已表明對響應(yīng)者和非響應(yīng)者的預(yù)測幾乎達到100%的準確度，這在最近審查的原稿中已有報道，具體請見MedRxiv（medRxiv 2020.04.23.20066928）。
DarwinHealth基于腫瘤學(xué)的“發(fā)掘比基因更深入”的探索框架和《細胞》 論文中所述的相關(guān)技術(shù)，將繼續(xù)利用實驗性的和基于計算的推理方法的補充組合，以完全機械化地（而不是憑經(jīng)驗）識別新癌癥靶標、有效的藥物和biomarker，符合《細胞》報道的策略。
此外，該公司的藥物和新型癌癥靶標探索計劃，包括DarwinOncoMarker，化合物到臨床（C2C）和新型癌癥靶標計劃（NCTI）平臺，可使其科學(xué)團隊獨立或與生物制藥合作伙伴合作，將癌癥最脆弱和最穩(wěn)定的地方（更具體地說，在由腫瘤檢查點實施的調(diào)節(jié)界面處）作為靶點。
這些已經(jīng)在領(lǐng)先的科學(xué)和醫(yī)學(xué)期刊上廣泛發(fā)表的DarwinHealth技術(shù)和方法，目前正在全球眾多臨床試用中進行評估。通過使用基于主要調(diào)節(jié)因子的分析，并利用其比單獨通過基于基因的方法更可行的治療靶標的能力（進而擴展為探索更有效的藥物），這些得到確認的方法有望解決與更傳統(tǒng)的、以突變?yōu)橹行牡木珳誓[瘤學(xué)方法有關(guān)的精度不足缺陷，因為其中許多方法都無法完全實現(xiàn)其最初的承諾。
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關(guān)于DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine是一家專注于生物技術(shù)的“癌癥前沿”公司，由首席執(zhí)行官醫(yī)學(xué)博士Gideon Bosker、Clyde的Andrea Califano教授和哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系化學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)教授兼主任Helen Wu共同創(chuàng)立。該公司的技術(shù)是由Califano實驗室在過去15年中開發(fā)的，并獲得了哥倫比亞大學(xué)的獨家許可。
DarwinHealth利用專有的系統(tǒng)生物學(xué)算法將幾乎每位癌癥患者與最有可能產(chǎn)生成功治療結(jié)果的藥物和藥物組合進行虛擬匹配。“恰恰相反，這些相同的算法也可以優(yōu)先考慮針對潛在人類腫瘤的研究藥物和化合物組合，以及針對新型癌癥的靶標，”Bosker博士解釋道，“這對于尋求同時優(yōu)化其藥物管道并探索機械可行的新型癌癥靶標和和藥物-腫瘤序列的制藥公司來說具有不可估量的價值。”
DarwinHealth的使命宣言是部署植根于系統(tǒng)生物學(xué)的新技術(shù)，以改善癌癥治療的臨床效果。其核心技術(shù)（VIPER算法）可以識別出主要調(diào)節(jié)因子蛋白的緊密結(jié)合模塊，這些蛋白代表了癌癥中一類新的有效治療靶標。這種方法在兩個互補的方面得到應(yīng)用：首先，DarwinHealth的技術(shù)支持在癌細胞的調(diào)節(jié)因子邏輯的更基礎(chǔ)、更深層次的狀態(tài)下，系統(tǒng)地識別和驗證可用藥物治療的靶標，因此，我們和我們的科學(xué)合作伙伴可以基于基本的和更普遍的腫瘤依賴性及機制，對下一代可行性加以利用。其次，從藥物開發(fā)和探索的角度來看，這些技術(shù)能夠基于主要的調(diào)節(jié)因子和這些靶標的上游調(diào)節(jié)劑來識別潛在的、可用藥物治療的新型靶標。這是DarwinHealth的直腸癌治療方法的重點，它著重于闡明和靶向腫瘤檢查點，提供了最重要的解決方案和重新定位路線圖，以推進精準癌癥藥物的探索和治療。
DarwinHealth所采用的基于精確醫(yī)學(xué)的專有方法得到了其科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)者撰寫的大量科學(xué)文獻的支持，其中包括共同開發(fā)公司關(guān)鍵計算基礎(chǔ)架構(gòu)的DarwinHealth首席科學(xué)官Mariano Alvarez博士。這些專有策略通過整合來自生物信息學(xué)、體外和體內(nèi)分析的數(shù)據(jù)，利用逆向工程，來分析癌細胞的全基因組調(diào)節(jié)因子和信號邏輯。 這提供了一個完全集成的藥物表征和探索平臺，其目的是闡明、加速并確認藥物資產(chǎn)的精確發(fā)展軌跡，從而可以充分發(fā)揮其臨床和商業(yè)潛力。更多信息，請訪問：www.DarwinHealth.com.
1《細胞》184, 1–18，2021年1月21日（紙質(zhì)版）
2《細胞》 （2021年1月11日在線出版物）
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420316172?dgcid=author
標志 - https://mma.prnasia.com/media2/1418324/Darwin_Health_Logo.jpg?p=medium600
