• 與單用阿比特龍治療的患者相比，聯(lián)合療法耐受性良好，患者能夠保持生活質(zhì)量。
• PROpel III 期試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論同源重組修復(fù)基因突變，患者均可從聯(lián)合療法中獲益。

上海2022年2月17日 /美通社/ -- PROpel III 期臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果表明，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）合作開發(fā)的奧拉帕利（商品名利普卓）與阿比特龍聯(lián)合用藥，一線治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療阿比特龍相比，無論同源重組修復(fù)（HRR）基因突變狀態(tài)，影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。  

試驗(yàn)結(jié)果將于2月17日在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)上公布。

前列腺癌是男性第二大常見癌癥，在2020年導(dǎo)致約375,000人死亡^[1]。晚期前列腺癌患者預(yù)后很差，五年生存率一直較低^[1],[2],[3]。大約一半的mCRPC患者只接受過一線有效治療，后續(xù)治療的獲益有限^{[4],[5],[6],[7]}。大約20-30%的mCRPC患者攜帶HRR基因突變^[8]。

PROpel試驗(yàn)的首席研究員，蒙特利爾大學(xué)醫(yī)療中心泌尿外科主任，泌尿生殖腫瘤科主管Fred Saad教授說：“我很清楚，mCRPC患者的預(yù)后極差，而許多患者只接受一種有效治療。PROpel試驗(yàn)結(jié)果表明，與阿比特龍相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍顯著延遲疾病進(jìn)展超過8個(gè)月，這表明如果獲得批準(zhǔn)，該聯(lián)合療法有可能成為一種新的mCRPC標(biāo)準(zhǔn)療法。”

阿斯利康腫瘤研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith說：“這種奧拉帕利聯(lián)合療法有可能讓一線患者更長時(shí)間處于疾病不發(fā)生進(jìn)展的狀態(tài)，同時(shí)還保持生活質(zhì)量。由于試驗(yàn)設(shè)定了標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照這樣一個(gè)高標(biāo)準(zhǔn)，因此PROpel試驗(yàn)結(jié)果令人印象深刻：與有效的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，無論mCRPC患者是否攜帶HRR基因突變，奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法都顯示出顯著的臨床改善?！?/p>

默沙東實(shí)驗(yàn)室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學(xué)官貝羅毅博士（Roy Baynes）表示：“PROpel試驗(yàn)結(jié)果表明，對于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者，無論其生物標(biāo)志物狀態(tài)如何，與阿比特龍加潑尼松相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍加潑尼松可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低1/3。我們期待盡快與全球醫(yī)藥監(jiān)管部門討論這些重要結(jié)果，衷心感謝參與這項(xiàng)研究的患者、家屬和醫(yī)護(hù)人員們。”

在一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的中期分析中，與單獨(dú)使用阿比特龍相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] 0.66；95% 置信區(qū)間 [CI] 0.54-0.81；p< 0.0001）。奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍組的中位rPFS為24.8個(gè)月，而阿比特龍單藥組rPFS為16.6個(gè)月。

結(jié)果還顯示，與單獨(dú)使用阿比特龍相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍有改善總生存（OS）的有利趨勢，但在數(shù)據(jù)截止時(shí)該趨勢未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異（數(shù)據(jù)成熟度為29%）。該試驗(yàn)將把OS作為關(guān)鍵的次要終點(diǎn)繼續(xù)進(jìn)行評估。

來自其他臨床有效性終點(diǎn)的數(shù)據(jù)，如至首次后續(xù)治療時(shí)間（TFST）、至二次進(jìn)展時(shí)間（PFS2）、客觀緩解率（ORR），以及前列腺特異性抗原水平和循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)，都進(jìn)一步支持在整個(gè)試驗(yàn)人群中，與單獨(dú)使用阿比特龍相比，奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法的治療獲益。

奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法的安全性和耐受性與先前臨床試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果，以及單藥治療的已知特征一致。與單獨(dú)接受阿比特龍治療的患者相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療的患者阿比特龍的停藥率沒有增加，并且對健康相關(guān)的生活質(zhì)量沒有不利影響（FACT-P：前列腺癌治療功能評估問卷）。

PROpel試驗(yàn)結(jié)果概要

最常見的不良事件（AE）（大于或等于 20% 的患者）是貧血（45%）、惡心（28%）和疲勞（28%）。3級或以上的AE為貧血（15%）、高血壓（4%）、尿路感染（2%）、疲勞（1%）、食欲下降（1%）、嘔吐（1%）、虛弱（1%）、背痛（1%），和腹瀉（1%）。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，約86%接受奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療且出現(xiàn)AE的患者仍在接受治療。

2021年9月，在預(yù)設(shè)中期分析中，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)得出結(jié)論：PROpel試驗(yàn)達(dá)到了rPFS的主要終點(diǎn)。

奧拉帕利在美國被批準(zhǔn)用于攜帶HRR基因突變的mCRPC（BRCA突變和其他HRR基因突變）患者；在歐盟、日本和中國獲準(zhǔn)用于攜帶BRCA突變的mCRPC患者。

關(guān)于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

轉(zhuǎn)移性前列腺癌與高死亡率相關(guān)^[3]。前列腺癌進(jìn)展通常由包括睪酮在內(nèi)的雄性激素驅(qū)動(dòng)^[9]。

在mCRPC患者中，盡管使用雄激素剝奪療法來阻斷雄性激素的作用，但前列腺癌仍會(huì)進(jìn)展并擴(kuò)散到身體其他部位^[10]。大約10-20%的晚期前列腺癌患者會(huì)在五年內(nèi)進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），并且其中至少有84%的患者在診斷為CRPC時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移^[10]。

在診斷為CRPC時(shí)沒有轉(zhuǎn)移的患者中有33% 的患者可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移^[11]。盡管過去十多年mCRPC治療因?yàn)槭褂米仙纪楹托滦蛢?nèi)分泌類藥物（NHA）取得了進(jìn)展，但一旦患者一線治療失敗，二線治法的效果顯著下降，該人群的醫(yī)療需求未能得到滿足^{[10],[12],[13],[14]}。

關(guān)于PROpel試驗(yàn)

PROpel試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的 III 期臨床試驗(yàn)，在之前未接受過化療或NHA等一線治療的mCRPC患者中評估在阿比特龍的基礎(chǔ)上，奧拉帕利與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。

兩個(gè)治療組中的患者還將每天接受兩次潑尼松或潑尼松龍。臨床主要終點(diǎn)是rPFS，次要終點(diǎn)包括OS、PFS2和TFST。

有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息，請?jiān)L問ClinicalTrials.gov。

關(guān)于奧拉帕利

奧拉帕利是PARP抑制劑類首創(chuàng)新藥，是首個(gè)在同源重組修復(fù)（HRR）缺陷腫瘤細(xì)胞中阻斷DNA損傷應(yīng)答（DDR）的靶向治療藥物，HRR缺陷包括如BRCA1/BRCA2突變，或由其他藥物（如NHA）引起的功能缺陷。

奧拉帕利等PARP抑制劑可導(dǎo)致PARP被捕獲在斷裂的DNA單鏈處，復(fù)制叉停滯，出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。在PROpel III 期臨床試驗(yàn)中，奧拉帕利與靶向雄激素受體（AR）通路的NHA阿比特龍聯(lián)合使用。

雄激素受體信號參與的轉(zhuǎn)錄過程對前列腺癌中的腫瘤細(xì)胞生長和存活至關(guān)重要^[15],[16]。臨床前模型已經(jīng)確定了PARP和AR通路之間有協(xié)同作用，支持在HRR缺陷型和野生型前列腺癌患者中進(jìn)行奧拉帕利和NHA（如阿比特龍）的聯(lián)合治療^{[17],[18],[19]}。

有研究表明雄激素受體轉(zhuǎn)錄活性受到PARP1調(diào)節(jié)；奧拉帕利抑制PARP活性可能會(huì)降低雄激素受體靶基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)NHA的活性^{[15],[18],[20]}。此外，阿比特龍可能會(huì)改變或抑制某些HRR基因的轉(zhuǎn)錄，這可能會(huì)誘導(dǎo)HRR功能缺陷，增強(qiáng)對PARP抑制劑的敏感性^{[17],[19],[21],[22]}。

奧拉帕利目前已經(jīng)在多個(gè)國家地區(qū)獲批用于在DDR通路中存在缺陷的PARP依賴性腫瘤，包括作為單一療法用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及與貝伐單抗聯(lián)合用于攜帶BRCA突變（BRCAm）和同源重組缺陷（HRD）晚期卵巢癌的一線維持治療。

奧拉帕利還被批準(zhǔn)用于攜帶BRCAm、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（在歐盟包括局部晚期乳腺癌）；用于攜帶胚系BRCAm的轉(zhuǎn)移性胰腺癌和攜帶HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（在歐盟和日本獲批適應(yīng)癥為攜帶BRCAm）。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)推廣。以奧拉帕利為基礎(chǔ)，阿斯利康致力研發(fā)一系列靶向DDR通路的潛力新藥。

關(guān)于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作

2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號）宣布在全球范圍內(nèi)達(dá)成一項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，共同對全球首個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。

雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時(shí)，兩家公司還將獨(dú)立開發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。

關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請?jiān)L問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。