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醫學博士V. Koneti Rao分享了接受leniolisib治療的APDS（一種罕見的原發性免疫缺陷疾病）患者長期安全性和血液學療效的新證據
中期分析表明leniolisib具有良好的耐受性，并表明了II/III期隨機對照試驗中療效結果的持久性
荷蘭萊頓2022年12月16日 /美通社/ -- Pharming Group N.V.（以下簡稱"Pharming"或"公司"）（阿姆斯特丹泛歐交易所代碼：PHARM）（納斯達克代碼：PHAR）宣布了其開放標簽拓展研究的中期分析數據，該研究評估試驗性藥物leniolisib（一種口服選擇性磷酸肌醇-3激酶δ（PI3Kδ）抑制劑）用于治療成人和青少年磷酸肌醇-3激酶δ過度活化綜合征（APDS，一種罕見的原發性免疫缺陷疾病）患者的治療。宣布的數據中包括了新的證據。主要研究者醫學博士V. Koneti Rao是美國馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院原發性免疫缺陷診所的一名醫師，他在2022年美國血液學會（ASH）年會上的口頭報告中分享了樂觀的研究結果。
荷蘭鹿特丹Erasmus MC的主要研究者、 臨床免疫學顧問Virgil Dalm博士評論說：
"Pharming的研究結果讓我激動不已，這項結果進一步支持了將leniolisib作為一種耐受性良好并使APDS患者受益的試驗性治療藥物。結果顯示出了leniolisib的長期耐受性，研究治療的中位持續時間剛好到2年（102周），有5例受試者接受了5年或更久的治療。APDS患者經常反復受到感染，需要終生免疫球蛋白替代療法（IRT）來減輕這一負擔。值得一提的是，leniolisib治療顯示年化感染率顯著降低，接受IRT治療的研究患者有37%能夠減少或完全停止他們的IRT治療方案。對于任何免疫出生錯誤研究來說，這是一個了不起的成果，通過對leniolisib的持續研究，我期待為APDS患者更好治療選擇的知識作出貢獻。"
正在進行的拓展研究包括37例12歲或以上的APDS患者，在中期分析的數據截止時間，他們每天兩次接受70 mg選擇性PI3Kδ抑制劑leniolisib的治療，時間最長達六年零三個月，研究治療的中位持續時間為102周。研究主要旨在評估長期leniolisib治療在先前參與過II/III期leniolisib研究的青少年和成年APDS患者中的安全性和耐受性。拓展研究的次要終點在于評估長期leniolisib治療藥物在這些患者中的療效和藥代動力學。
中期分析發現，leniolisib在研究進行到此時耐受性良好。分析還表明了隨機對照試驗中所看到療效結果的持久性，與安慰劑相比在淋巴結大小減小和幼稚B細胞增加的共同主要終點方面顯示出顯著改善。中期結果表明，APDS患者中經常看到對于免疫失調和缺陷（臨床表現包括感染、淋巴細胞增殖、自身免疫、腸病、支氣管擴張、更高淋巴瘤風險和早期死亡率）的良好長期影響。
中期分析中報告的大多數不良事件 (AE) 為1級和2級，包括上呼吸道感染、頭痛和發熱。1級不良事件最輕微，5級則最嚴重。總體而言，13.5%的不良事件與研究藥物有關；這些不良事件影響了五例患者，包括體重增加、關節痛、高血糖和中性粒細胞計數減少。對于分析中評估的所有不良事件，16.2%被歸為嚴重，但沒有一例被確定為與研究治療有關。研究參與者中有一人死亡，被確定與研究治療無關。
在研究參與者中，一些人出現了APDS疾病標志物的減少，個體之間的療效水平各異。療效包括：
重要的是，37%接受免疫球蛋白替代療法（IRT）的參與者在服用leniolisib期間能夠減少IRT的使用。六例患者擺脫了對IRT的依賴，其中四例患者在數據截止時不依賴IRT已達1至2.5年。截至中期分析的數據截止日期，在試驗前有淋巴瘤病史的三例患者中，參與研究時無人出現復發或新發淋巴瘤。
Pharming首席醫學官、醫學博士、公共衛生碩士Anurag Relan對此評論道：
"Pharming很高興分享關于leniolisib長期安全性和療效方面樂觀的中期研究結果。2022年ASH年會上宣布的結果建立在今年早些時候宣布并于2022年11月發表在《Blood》（血液）1上的II/III期研究結果，其強調了leniolisib在控制出現APDS免疫相關癥狀方面的潛力。我們非常自豪能夠開發出可能成為第一種針對APDS病因的藥物，從而幫助填補尚未得到滿足的需求。"
中期分析結果與2022年2月2日首次報告的II/III期臨床試驗數據一致，試驗研究了作為成人和青少年APDS患者治療藥物的leniolisib。與安慰劑相比，II/III期臨床試驗中的患者實現了指示性淋巴結尺寸的顯著降低以及外周血中幼稚B細胞百分比的增加。
根據II/III期臨床試驗結果和長期、開放標簽拓展數據，美國食品和藥物管理局（FDA）正在對Pharming的leniolisib用于治療青少年和成人APDS的新藥申請進行優先審查，并且指定了2023年3月29日的《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）目標日期。此外，Pharming針對leniolisib用于相同患者群體的上市許可申請（MAA）已根據歐洲藥監局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）的加速評估得到了驗證。預計將在2023年上半年獲得在歐盟的leniolisib上市許可授權。
關于磷酸肌醇3激酶δ過度活化綜合征（APDS）
APDS是一種罕見的原發性免疫缺陷，每百萬人大約有1至2人感染。APDS由兩種調節白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一種發生變異而引起。這些基因發生變異會導致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路過度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信號對于生理免疫功能至關重要。當這一通路過度活化時，免疫細胞無法成熟和正常工作，導致免疫缺陷和調節異常。2,4APDS的主要特征是嚴重復發性竇肺感染、淋巴細胞增殖、自身免疫和腸道病變。5,6由于這些癥狀可能與包括其他原發性免疫缺陷在內的各種病況相關，APDS患者經常被誤診并遭受平均7年的診斷延遲。7由于APDS是一種進行性疾病，診斷延遲可能會導致身體損傷隨著時間的推移而不斷積累，包括永久肺損傷和淋巴瘤。5-8確診這種疾病的唯一方法就是進行基因檢測。
關于leniolisib
Leniolisib是IA PI3K類110 kDa催化亞基δ異構體的小分子抑制劑。PI3Kδ主要在血液細胞中表達，將磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）轉換為磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），對正常免疫系統功能至關重要。Leniolisib可以抑制PIP3的產生。PIP3作為一種重要的細胞信使，通過PDK1激活AKT，同時調節多種細胞功能，如增殖、分化、細胞因子生產、細胞生存、血管生成和代謝。與普遍表達的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血細胞中表達。PI3K?的核心作用是調節適應性免疫系統（B細胞以及少部分T細胞）和先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞以及巨噬細胞）的多種細胞功能，這強烈表明PI3K?是針對APDS等免疫疾病可行且可能有效的治療靶標。迄今為止，在對健康受試者進行的1期首次人類試驗以及對APDS患者的II/III期允許注冊研究中，Leniolisib均表現出良好耐受性。
關于Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V.（阿姆斯特丹泛歐交易所股票代碼：PHARM/納斯達克股票代碼：PHAR）是一家全球生物制藥公司，致力于改變罕見、致人衰弱和危及生命疾病患者的生活。Pharming正在開發蛋白質替代療法和精準藥物的創新組合并將其商業化，包括處于早期到后期開發階段的小分子、生物制劑和基因療法。Pharming總部位于荷蘭萊頓，員工遍布全球，為北美、歐洲、中東、非洲和亞太地區30多個市場的患者提供服務。
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前瞻性陳述
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參考文獻
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